自然》杂志副刊：大脑功能与结构脱钩揭示人脑脑区的行为特异性
大脑是通过结构通路相互连接的神经元群体的集合。大脑活动在此基础上表达并受其制约。因此，直接连接的区域之间功能信号间的统计依赖性更高。然而，大脑功能在多大程度上受到潜在的结构网络（文章中将其形象地称为接线图，可以理解为体现人脑神经元间连接模式的连接图）的约束仍然是一个有待解决的复杂问题。本文引入结构解耦指数来量化结构和功能之间的耦合强度，揭示了一个宏观尺度的梯度，从大脑耦合强烈的区域，到解耦合强烈的区域。这种梯度跨越了从低级感觉功能到高级认知功能的行为领域。并且，本文首次表明，结构-功能耦合的强度在空间上的变化与来自其他模式(如功能连接组、基因表达、微结构特性和时间层次)的证据一致。本文发表在NATURE COMMUNICATIONS杂志。
曾做过耦合相关文章解读，可结合阅读：
Nature子刊：大脑在局部区域的结构-功能耦合的遗传度与个体差异
1. 引言
大脑活动受其真实的解剖基础的限制，而功能活动如何由潜在的结构连接（SC）形成仍然是神经科学的核心问题。全脑成像技术，如弥散加权和功能磁共振成像(fMRI)，能够实现SC的测量，揭示了白质通路和功能连接（FC），分别反映了激活时间过程的统计相关性。目前已经提出了几种方法来将结构和功能联系起来。
首先，SC和FC之间的联系最常用的研究方法是简单和直接的相关方法。
第二，动态因果模型的有效连接潜在地结合了SC的先验信息，探索了在神经生物学上合理的模型如何通过兴奋性和抑制性相互作用来解释功能信号。
第三，图模型(使用图进行数据建模)推动了广泛的研究，总结了SC或FC的组织原则，并且能够提取包括体系结构、进化、发育和疾病或无序变化在内的系统级网络属性。
最后，为了探索SC对FC的因果影响，提出了从结构连接组出发的功能活动模拟和局部动力学的区域神经模型。
最近关于网络可控性的概念还研究了空间活动的特定经验模式如何通过结构连接来驱动。最近，人们用图调和分析(又称图谐波分析)探索了大脑结构网络，这是一种与拉普拉斯嵌入和谱聚类等基本概念相关的强大方法。基本上，所有局部连通性的乘积构成谐波分量，这些谐波分量揭示了全局网络的组织。这些谐波分量让人想起功能性静息态网络。下一个进展是根据这些结构信息的分量来分解功能信号，开辟了研究结构和功能之间关系的新途径。
本文利用这个框架来提供关于大脑功能如何与结构耦合的见解。耦合是指功能信号对解剖结构的依赖性，通过结构图上的功能信号平滑度来衡量，不要被它在神经科学的其他领域(如神经调节)中的含义所混淆。首先，我们通过定义滤波来研究整个大脑的耦合强度，该操作将大脑活动在每一时刻平均分成两部分：一部分与结构弱耦合，另一部分与结构强耦合。然后通过它们的能量比率得出结构解耦指数，该指数可以根据每个大脑区域来确定。其次，我们设计了一种新的非参数检验来评估结构解耦指数的显著性。该检验基于一个强健的零模型，该模型维持了功能性活动和结构连接组之间相互作用的选定属性。使用人类连接组项目(HCP)的数据，我们发现感觉区域的活动，包括视觉、听觉和躯体运动，与结构的耦合性更强，而更高水平的认知区域，如顶叶(执行控制网络)、颞叶(杏仁核、语言区)、眶额叶则相反。第三，我们根据大脑区域的结构解耦指数对大脑区域进行排序，并探索它们与行为的相关性。结果表明，基于结构-功能关系来描述大脑区域的特征揭示了大脑皮层的宏观组织结构，一侧(高度耦合的一侧)与较低级别功能(感觉、运动)相关的区域相关，而另一侧(高度解耦的一侧)则与更复杂的功能(例如，记忆、奖励、情绪)相关。
2. 方法
2.1 概述
我们的方法得益于新兴的图信号处理框架，它重新审视了图形设置中的经典信号处理操作。为了将其应用于人脑成像，通过结构连接组得出归一化图邻接矩阵A，而通过功能数据得到依赖时间的图信号，即激活水平与图的节点相关联。图的拉普拉斯算子L的特征分解提供了可用于构造图傅里叶变换(GFT)的谐波分量。具体地说，图信号可以表示为这些分量的加权线性组合，并且可以引入有意义的操作(例如，图形滤波和随机化)。
2.2 数据
来自HCP的56名健康志愿者参与了这项研究。使用以下序列，结构MRI：3DMPRAGE T1加权，TR=2400ms，TE=2.14ms，TI=1000ms，翻转角=8°，FOV=224×224，体素大小=0.7 mm；弥散加权MRI：自旋回波EPI，TR=5520ms，TE=89.5ms，翻转角=78°，FOV=208×180，具有90个方向的3个b=1000；2000；3000mm-2和b=0的6次采集；两次15min静息状态功能磁共振成像：梯度回波EPI，TR=720ms，TE=33.1ms，翻转角=52°，FOV =208×180，体素大小=2 mm。另外两个静息态功能磁共振成像(相同的采集参数)用于单独的分析，以测试可靠性。56个受试者中有两个由于数据采集不完整需要从第二个静息状态数据集中排除。本文使用HCP最低限度的预处理图像。
2.3 结构连接
使用MRtrix3软件对弥散加权像进行分析，包括以下操作：估计多层多组织响应函数、约束球面反卷积、生成107条输出流线的纤维束图。使用的模板是Glasser多模态皮质图谱。将该图谱转换成体积后，分成两个半球(左前180个区域和右后180个区域)，用来将皮质分割成360个感兴趣的区域，并生成结构连接。结构连接用连接两个区域的纤维数除以连接区域的总和来度量。组水平结构连接Aunnorm由对所有受试者的结构连接矩阵求平均得到。通过对称归一化得到邻接矩阵A=D-1/2Aunnorm D-1/2，其中，D是度矩阵。
2.4 静息态功能连接
使用SPM8用各向同性高斯核(半高宽为5mm)进行空间平滑。舍弃最初的10个点，从而得到1190个时间点。从T1图像中分割出单独的组织(即白质、灰质、脑脊液)。去除体素fMRI时间序列的线性化趋势(去趋势)，回归干扰变量(6个头部运动参数、平均脑脊液和白质信号)。然后，对预处理后的时间序列进行带通滤波(0.01-0.15 Hz)，以提高信号的信噪比。最后，将Glasser的多模态皮质图谱 (与结构连接所用图谱相同)重采样为fMRI的分辨率，用于分割fMRI体积并计算区域平均的fMRI信号。对这些数据进行零均值化后存储在N*T的矩阵S中。功能连接根据时间序列之间的皮尔逊相关性计算，并在受试者之间取平均值。功能连接的节点强度被评估为每个连接的绝对相关值的总和。
2.5 结构-连接组谐波
通过图拉普拉斯算子L的特征分解LU=UΛ定义了图傅里叶变换。特征值[Λ]k,k=λk即为频率，本征模uk即为频率分量，也就是结构连接谐波。因此，低λk的uk对低频进行编码，从而使信号相对于结构网络平滑。GFT(图傅里叶变换)将图形信号St转换为它的谱表示St^( St^=UT St)。
2.6 零模型生成
我们使用谱随机化来产生两种类型的替代功能信号(这里的两种替代信号分别指的是不用SC先验知识的替代信号和用SC先验知识的替代信号，“替代”信号其实就是根据某种规则并以真实的SC网络的某个特征（如度分布不变）为依据生成的仿真数据，后文中也有详细解释)，分别是s(rand1)和s(rand2)。该方法需要对重建的替代功能信号中的图谱系数(即谐波权重)进行符号随机化。对于前一种情况，我们使用配置模型来生成与A保持相同度的A’，并使用它的谐波U’进行替代信号的重建，如公式(1)所示：
其中P1是具有随机+1或-1值的对角矩阵。对于后者，使用经验SC谐波代替，生成公式(2)中所示的替代信号：
其中P2也是具有随机+1或-1值的对角矩阵。由于需要考虑到静息态的时间，我们生成了19个替代信号。替代FC是根据替代信号时间序列之间的皮尔逊相关性计算的。FC节点强度评估为每个连接的绝对相关值之和。
2.7 结构解耦指数
图信号滤波是为了将功能信号分解成与结构耦合良好的部分(即由图的低频特征模式表示)和耦合较少的部分(即由高频特征模式表示)。这是通过使用GFT和带理想低通/高通滤波器的谱滤波来实现的。由于截止频率C很难选择，我们建议根据平均能量谱密度将谱分成两个能量相等的部分。N*N的矩阵U(low)包含第一个C的本征模。反之亦然，U(high)包含最后一个C的本征模。因此，获得滤波信号的方程如下：
为了度量特定区域结构-功能耦合，我们引入了：结构-解耦指数，即跨时间的范数sD和sC之比。对于每个个体，使用零模型下的最大漂移(大到超过所生成的基于SC的替代数据)来设置结构解耦指数的阈值，其显著性水平为α=1/(19+1)=0.05。然后，在受试者之间，使用具有n次检测的二项式分布P(n)来设定组平均结构解耦指数的阈值，用多重比较校正测试脑区数（n=360）。
2.8 结构解耦指数的荟萃分析
进行了与Margulies等人类似的NeuroSynth荟萃分析，以评估与结构解耦指数相关的主题术语。根据Margulies等人采用的相同24个主题术语，通过将索引值拆分为5个百分位增量获得20个二值模板，并作为荟萃分析的输入。术语根据可视化结果统计的加权平均数来排序。
3. 结果
3.1 结构连接的谐波
结构连接(图1a)可以被表示为一个图，从该图中可以通过拉普拉斯的特征分解来计算谐波分量。如图1b所示，谐波分量提供了任何图信号在复杂度不断增加时的自然频谱表示，这与频率的概念相对应。低频信号(如图1b所示)表征沿着主要几何轴(例如，从前到后、从左到右)表现出全局和缓慢变化的大脑模式，而高频则编码日益复杂和局部化的模式。这种类型的皮质分解类似于在不同的分区上使用相同的技术以及不同的方法获得的结果。
图1：方法概述
a.显示360个区域的SC；
b.SC特征分解导致结构谐波随空间频率k的增加而增加 ；
c.每个时间点t(st)的大脑活动被表示成谐波的线性组合 ；
d.通过频谱系数随机化，在知道/不知道SC的情况下生成替代功能信号，比较其FC；
3.2 大脑活动与结构连接相耦合
将静息态的活动投射到结构连接的谐波上；即，对于每个时间点，将激活的空间模式表示为谐波分量的加权线性组合(图1c)。时间平均的平方权重形成了静息状态活动的能量谱密度，如图1c和补充图1所示。人们可以注意到，大脑活动优先由低频分量表示，这一趋势让人联想到幂律分布。
补充图2：结构谐波上投射的静息态功能数据的平均能量谱密度。黑线和灰色区间显示受试者的平均值±标准差。λ=谐波频率，ξ=能量。
3.3 由结构提供信息的大脑活动零模型
我们通过对每个时间点的经验图谱系数的符号进行随机化，分别生成了两种类型的替代功能数据（有和没有大脑SC的先验知识）。然后通过重建获得替代激活模式。在第一种情况(忽略SC)中，因为功能信号被投射到人工生成的图的谐波上，因此该模型中没有关于经验SC的信息，仅保留了原始SC的节点度。在第二种情况下(SC已知)，将经验结构谐波的系数置换并用于重建，从而获得随机的、建立在真实结构架构之上的功能信号。这种方法受到统计重采样的启发，该统计重采样通常通过对傅里叶或小波系数进行混洗而在时间或空间域中操作。其基本原理是保留经验数据的有意义特征(例如，傅里叶或小波系数的能量分布)，从而产生包含零假设的替代项。通过设计，我们的替代数据保留了经验能量谱密度，但破坏了由经验活动性表示的谐波分量之间的特定相互作用。由于对每个时间点应用相同的符号随机化，因此保持了时间点和非平稳性之间的相关性。该过程可以重复多次，以获得一组可以得到测试度量的零分布的替代项。(通俗来讲这一步是分别构造有SC先验知识的FC和没有SC先验知识的FC，从而获得SC对FC的影响，需注意本文称这两种构造出的FC均为替代FC，称不使用替代得出的FC为经验FC，文中的empirical FC就是真实数据构造出的FC，surrogate FC就是所谓的替代FC其实是根据SC矩阵或者不根据SC矩阵通过谱随机的方法生成的仿真FC数据)。
我们首先使用这些零模型来观察当从数据中去除经验的结构和/或功能特征，FC是如何出现的。如图1d所示，不出所料，无SC先验的替代FC没有显示任何特定的模式。相反，有SC先验的替代FC突出显示了让人联想到底层SC的结构化模式，枕回、楔部、楔前叶、额叶、*前后回和顶叶下回区域的节点强度非常突出。然而，我们可以直观地观察到，经验FC时间序列的连接模式似乎比SC先验替代的模式有更大的对比度。为了评估经验FC中存在的附加信息量，我们将SC先验替代矩阵和经验FC矩阵的节点强度与结构连接的节点强度进行了比较。值得注意的是，替代FC和SC之间的Spearman相关性明显强于经验FC和SC之间的Spearman相关性，证实了经验FC是由谐波所代表的主要结构成分的特定符号构成捕捉到的复杂相互作用的结果。
3.4 按结构耦合解耦的脑活动
为了研究功能与结构的耦合程度，我们在功能数据的能谱密度的基础上引入了基于中位数分割的光谱低通和高通窗，如图1c和补充图1所示。中位数分割频率出现在C=21，对应于λC=0.36。然后，通过将理想低通滤波器和高通滤波器的频谱窗口分别应用于谐波系数，逐个时间点地对功能数据进行滤波。可以根据活动解耦（高通）与耦合（低通）能量相对于结构的比率来评估每个节点（脑区）的重建(即得到结构解耦指数)。这些节点测量值的统计显著性通过与SC已知先验替代进行比较来评估。图2显示了替代(在知道或不知道SC的情况下)和经验功能信号的平均结构解耦指数。第一个分布(图2a)如预期的那样，对SC先验未知的替代功能信号表现出高度的结构解耦。相反，当观察SC先验已知的替代功能信号的耦合时，可以看到结构的影响(图2B)。在这种情况下，事实上，一种类似于人类大脑中已知的连接结构核心的模式，包括后内侧和顶叶皮质区域，显示出与结构图更高的耦合(蓝色区域)。有趣的是，当评估经验功能时间序列的结构解耦时(图2c)，出现了两种截然不同的模式，其解耦程度分别明显高于或低于预期：前者主要包括眶额区、颞区、顶区，识别了高级认知网络(图2c，红色)；后者集中在初级感觉区域，跨越听觉(颞叶)、视觉(枕部)和躯体运动(中枢前/后)网络(图2c，蓝色)。
图二：三种不同的大脑活动信号，通过解耦指数突出了它们与结构连接体的耦合。
3.5 结构解耦揭示了行为相关的梯度
基于Margulies等人实施的相同24个主题术语，对结构解耦指数定义的梯度进行NeuroSynth荟萃分析。如图3a所示，揭示了一个宏观尺度的皮质组织谱，该谱中一端将结构耦合区域与多感觉处理、视觉感知、运动/眼动、听觉处理相关联，在另一端将结构解耦区域与奖励、情感、情感处理、社会认知、语言/视觉语义、记忆、认知控制相关联。有趣的是，这一结果与之前仅基于FC定义的梯度的发现是一致的(图3b)。
图三：结构解耦指数揭示了根据行为相关梯度的组织。
a.NeuroSynth荟萃分析应用于解耦指数梯度；
b.关于功能连通性梯度的分析。
3.6 跨采集的可靠性
对同一受试者的两个重测的静息状态采集的分析显示，第二数据集得到的补充图2和3中报告的结果具有非常高的可靠性。第二个数据集的拉普拉斯特征值谱的中位数分割频率出现在C=22。在两次采集中，结构解耦指数模式之间的空间相关性在经验案例（图2c，补充图2c）中为0.90，在替代数据（图2a，b，补充图2a，b）中为0.99，其中，事实上，主要影响由结构造成，这在两个数据集中是相同的。荟萃分析还提供了两种情况下结构解耦梯度的非常相似的行为特征（图3a，补充图3）。
补充图四
补充图5
4. 讨论
大脑活动是由解剖结构自然塑造的，然而，大脑活动的发生程度仍然很难量化。特别是以前的模拟方法，已经提出了与SC相结合的大规模神经种群模型，以解释经验FC的一些模式，包括模块化组织和时空动态。在宏观层面上，这种生成性方法能够验证大脑区域之间相互作用产生的大脑活动特性，给出一个区域动态和区域间连通性约束的模型。
相反，在这里，我们坚持另一种方法，将大脑功能活动的经验测量放在核心位置。利用结构连接的谐波分解，我们首先证明了观察到的大脑活动优先使用图频率较低的分量来表达。根据Atasoy等人的发现，低频占主导地位，其次是投射到结构谐波上的功能信号的能谱密度，表明活动模式确实优先表示连接体上的平滑性。
这一观察结果是建立结构解耦指数的关键，结构解耦指数量化了功能与结构之间的关系。大脑活动首先被滤波成两个部分：一个是保持低频成分与SC耦合，另一个是保持高频成分与SC解耦。然后可以计算和评估每个大脑区域这些部分的能量比率。我们评估了三种情况下得到的解耦指数：基于经验SC的简单配置模型的替代功能数据；基于SC先验的替代功能数据；以及经验功能数据。使经验数据脱颖而出的关键特性是结构信息成分的使用不是随机组织的；即，激活模式产生于结构信息成分的特定组合，这些组合在替代数据中是随机的(尽管幅度保持不变)。替代数据导致解耦指数的零分布，从而能够在经验数据中检测显著的功能-结构耦合强度。这揭示了脑区的宏观尺度梯度，这些脑区的顺序是从与结构的耦合程度显著增加到耦合程度显著降低。这种梯度基本上是将感觉-运动区与解耦的高级认知区对立起来。荟萃分析证实，获得的梯度对应于从低级认知功能到较高级认知功能的与行为相关的排序，类似于Marulies等人基于FC数据得到的皮质组织。这些发现进一步证明在初级感觉运动和跨模态区域之间的皮质组织中存在一个整体梯度，到目前为止，不仅对FC，而且对皮质微观结构、基因表达和颞叶层次都有证明。特别是，据报道，功能处理时间尺度的长度从感觉-运动区的毫秒-秒（以短暂的瞬时活动为特征）到跨模态关联区的秒-分钟，编码较慢的内在原因不同。此外，基因成像工作也提供了类似的描述，其中低水平区域和高水平区域的特征是倾向于快速诱发神经传递时间精度的基因表达，而不是缓慢、持续或节律性激活。因此，感觉-运动区的高耦合强度可能是因为它们需要对外部(和内部)刺激做出快速和可靠的反应。相反，高水平的认知过程，如情景记忆或自我参照思维，则更难预测，因此更容易与SC解耦。这一解释也得到了之前关于fMRI个体化工作的证实，表明只有高水平的脑区才携带特定于对象的信息。
当我们观察经验性和替代性结构耦合之间的差异时，视觉(枕部)区域是第一个部分区别于感觉-运动网络的区域(补充图4)。有趣的是，这与不同方法的研究结果相吻合，这些方法报告了视觉区域与其他感官形式的区别。具体地说，Marguies等人所示的次级连通梯度将视觉皮层置于躯体运动区和听觉区域的对立面。在遗传学研究中也观察到了类似的发现，次级基因表达梯度揭示了不同感觉模式之间的相同分化。此外，在皮层厚度梯度中也发现了视觉皮层的这种分离，除了枕叶区域外，初级感觉网络中的区域显示出更高的值。
可以进一步研究SC图的不同性质对解耦指数的影响。特别地，虽然配置模型只保持了节点强度，但另一种选择可以是保持空间嵌入的距离。
补充图3：经验结构耦合与替代结构耦合的区别。值得注意的是，一些视觉区域(以红色显示)与感觉-运动网络的其余部分(以蓝色显示)分离。
最后，我们注意到，建议的框架既不包括也不补偿噪声分量。假设噪声在谱域中的贡献是均匀的，如果忽略噪声，解耦估计将是正偏的。例如，眼眶内侧前额叶皮质中容易出现高敏感性伪影的区域，可能会比实际情况有更高的解耦程度。因此，荟萃分析对于提供解耦指数的功能相关性的证据尤为重要，表明它捕获的模式比反映较差的信噪比更有意义。
总之，这项研究展示了一种量化功能信号与底层结构的耦合强度的原则性方法。该方法为研究区域间耦合差异以及区域内差异开辟了新的研究途径。由神经系统疾病和紊乱引起的改变可能是另一个有希望的应用，可能会带来新的见解。