您对肿瘤异质性的构成和影响了解多少？

想必，不少老师都知道肿瘤异质性，也知道瘤内异质性和瘤间异质性，和耐药、转移等相关。那么，深度思考一下，你对肿瘤异质性还了解哪些内容呢？

今天呢，小编带大家更深入地了解肿瘤异质性…

肿瘤异质性(tumor heterogeneity)是指肿瘤演进过程中分子生物学或基因方面发生改变，从而使不同肿瘤细胞的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性等产生差异，是肿瘤发生发展过程中的一个普遍而又至关重要的表现特征，是肿瘤赖以生存和进一步演进的重要状态和支撑点。

肿瘤异质性不仅可影响诊断，同时也对治疗、疗效和疾病监测、耐药性和预后等产生影响。仍是实现临床精准诊治、克服耐药问题的重大挑战。

目前，肿瘤异质性方面研究取得诸多新进展，包括对其内在规律、时空和组成成分的复杂性、形成机制等均有新的突破。

得益于高通量测序和单细胞测序技术的发展和不断完善，已在空间或时间上实现对不同区域肿瘤的单个细胞或全基因组进行深度测序，逐步揭示肿瘤异质性的相应理论和分子机制，并进一步促进对其形成规律、肿瘤演进过程的新认识。肿瘤异质性的组成及影响，见下图--肿瘤异质性的复杂性。

一、肿瘤的时空异质性

患者在不同阶段出现的肿瘤，可能面临不同的生物选择压力，使得个体遗传多样性随时间动态发生变化，称为时间异质性。例如，与早期肿瘤相比，晚期肿瘤可能因营养物质耗尽，缺氧生存策略的选择似乎更强，如侵袭和血管生成能力增强。另一方面，具有遗传多样性的肿瘤亚群在单个疾病部位内或不同疾病部位之间分布不均，称为空间异质性。前者指原发病灶内部可包含多个位置上分离、分子上不同的细胞亚群，后者指肿瘤细胞在特定转移部位的遗传组成与原发肿瘤或其他转移部位不同。而局部区域和远处肿瘤细胞即使来源相同，也会因局部微环境，如氧合、营养丰度、免疫活性和基质组成等因素的相互作用使不同部位肿瘤产生遗传差异。因此，肿瘤异质性存在时空变异，可影响肿瘤的发展、免疫细胞进入肿瘤及对治疗的反应性。

二、肿瘤组成成分的异质性

1、肿瘤细胞间异质性

肿瘤细胞内部不同肿瘤细胞间存在异质性，如不同驱动突变肿瘤细胞的共存现象，其相互作用可更好地维持肿瘤异质性的平衡状态。研究发现，表皮生长因子受体（EGFR ） vⅢ 缺失突变型肿瘤克隆可通过旁分泌机制分泌白细胞介素 6 和白血病抑制因子维持野生型 EGFR （WT-EGFR ）克隆的生长和活化，维持了肿瘤异质性。 Hobor等发现，使用抗西妥昔单抗的结直肠癌中，EGFR抑制剂抗性细胞（ KRAS 突变型）可通过旁分泌方式分泌转化生长因子 α 和双调蛋白维持 WT-KRAS 型药物敏感性细胞的生长。此外，肿瘤内部一些细胞可表现为干细胞样特性，可通过建立分化等级产生细胞异质性，导致肿瘤内存在一系列不同的细胞类型；还可以在单个肿瘤内分化为代谢和功能不同的亚克隆，维持肿瘤内部组成成分的异质性。

2、肿瘤细胞与肿瘤微环境间异质性

除肿瘤细胞间异质性外，肿瘤细胞与其周围微环境间相互作用亦会导致肿瘤异质性，促进肿瘤进展。首先，肿瘤组织中存在氧分布异质性，进而导致线粒体分布异质性。有研究发现，低氧可通过激活 SIAH2-NRF1 轴下调线粒体相关核编码基因的表达并抑制线粒体活性，导致“ Warburg ”效应增强、肿瘤代谢重编程、肿瘤相关巨噬细胞极化并促肿瘤免疫反应，从而重塑并营造适宜生存的肿瘤微环境（TME），维持并促进肿瘤进展。其次，微环境中血管的不同分布可影响肿瘤细胞的空间分布。在肿瘤细胞和巨噬细胞的空间分布模型中，因代谢由与血管间的距离驱动，氧利用率随着与血管间的距离增加而降低，使得肿瘤细胞更依赖于产生乳酸的无氧糖酵解。而高乳酸浓度对巨噬细胞的存活不利，因此远离血管的肿瘤组织巨噬细胞较少。治疗过程中药物浓度分布受到血管的距离、局部纤维化和组织结构的其他特征影响，而进一步影响肿瘤细胞的空间分布。此外，TME中免疫细胞浸润程度存在显著的区域差异，且肿瘤与免疫系统相互作用的复杂性可能有助于肿瘤内异质性（intra-tumor heterogeneity，ITH）的形成。一项研究对71个肝细胞癌样本检测发现，肿瘤细胞纯度最低的区域是免疫细胞浸润程度最高的区域；使用RNA测序数据测量的肿瘤浸润淋巴细胞负荷和克隆性、区域新表位变异和潜在的病毒辅助因子信号均可显著增加临床相关 ITH 的范围和价值。

综上所述，肿瘤异质性具有复杂性、多样性的特点。而近年来发展的单细胞测序技术，能够分离空间或时间上不同肿瘤区域混合群体中单个细胞，使研究者从多个维度逐步了解肿瘤组成成分的复杂性和时空多变性，是探索肿瘤进化的有效、新兴测序方法。